Supergirl, Kara Zor-El’in acımasız ve beklenmedik bir düşmanın tehdidiyle karşı karşıya kalmasını konu alır. Tehlike ona sandığından çok daha yaklaştığında, istemese de beklenmedik bir yoldaşla güçlerini birleştirmek zorunda kalır. Bu ittifak, Kara’yı intikam ve adalet arasında şekillenen destansı bir yıldızlararası yolculuğa sürükler. Supergirl, hem düşmanıyla hem de kendi içindeki öfke ve sorumluluk duygusuyla yüzleşir.